| 目的 基于网络药理学和分子对接技术探究四物汤防治辐射损伤(radiation injury,RI)的作用机制。方法 通过中药系统药理学数据库与分析平台(traditional Chinese medicine systems pharmacology,TCMSP)与文献报道获取熟地黄、白芍、川芎、当归的主要活性成分及其靶点,根据口服生物利用度(oral bioavailability,OB)与类药性(drug-likeness,DL)进一步筛选已获取的中药活性组分。通过在线人类孟德尔遗传(OMIM)、遗传药理学和药物基因组学(PharmGkb)、Genecards和Drugbank数据库获取RI的主要作用靶点。通过VennDiagram 得到四物汤与RI交集靶点,构建“成分-靶点”网络。利用String和Cytoscape对四物汤作用于RI的相关靶点进行蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)分析,构建PPI网络。最后,采用DAVID 和Metascape平台分析四物汤靶点参与RI的生物过程及通路,构建“活性成分-疾病-通路”网络,并运用AutoDock及Pymol对靶点与相应活性成分进行分子对接验证。结果 从四物汤中筛选得到44种活性成分及855个药物靶点,与11405个RI疾病靶点取交集,得到719个交集靶点。四物汤含有去甲齐墩果酸、杨梅酮、芍药苷、儿茶素等特征活性成分,防治RI的核心靶点包括磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinases,PI3Ks)、缺氧诱导因子1(hypoxia inducible factor1,HIF-1)、肿瘤蛋白p53(tumor protein p53,TP53)、信号转导及转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)等,这些核心靶点特异表达富集于骨髓、血液、脾脏等;并通过调控缺氧应答、凋亡、PI3K/Akt及MAPK级联反应等信号通路发挥功效。分子对接结果显示,筛选的主要活性成分与HIF-1A 靶点具有较好的结合活性,但还需进一步验证。结论 四物汤通过多成分、多靶点、多通路发挥防治RI作用,且与HIF-1信号通路相关。 |